Đột biến EGFR và các loại thuốc

TÓM TẮT TOPIC VỀ ĐỘT BIẾN GEN EGFR

1. EGFR - Tổng quan, Xét Nghiệm, Cơ Chế
2. Erlotinib (Tarceva) - Lợi Ích & Tác Dụng Phụ
3. Gefitnib (Iressa) - Lợi Ích & Tác Dụng Phụ
4. Afatinib (Gilotrif) - Lợi Ích & Tác Dụng Phụ
5. Tagrisso - Lợi Ích & Tác Dụng Phụ

Các loại thuốc thông dụng trong điều trị K Phổi có đột biến Gen EGFR xoá exon 19 hoặc 21 là
- Thuốc đích thế hệ 1 Erlotinib (Tarceva) : 150 mg thuốc viên uống hằng ngày cho đến khi bệnh tiến triển
- Thuốc thế hệ 1 Gefitinib (Iressa) : 250 mg hằng ngày cho đến khi bệnh tiến triển
- Thuốc thế hệ 2 Afatinib (Gilotrif): 40 mg hằng ngày cho đến khi bệnh tiến triển
- Thuốc đích Tagrisso có đột biến kháng thuốc T790M : 80 mg hằng ngày
- Thuốc thể hệ 3 - trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng

Các báo cáo khoa học cho thấy, thuốc đích tác dụng tốt hơn hẳn hoá trị truyền thống đối với bệnh nhân có đột biến EGFR

Trước khi tìm hiểu chi tiết, hãy xem EGFR là gì

Đột biến gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor: thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) được phát hiện trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) với tỉ lệ từ 10-20% trên bệnh nhân da trắng và 30-60% trên bệnh nhân thuộc chủng tộc Đông Á. Đặc biệt  bệnh nhân UTPKTBN người Việt Nam có tỉ lệ đột biến EGFR hoạt hóa chiếm 64,2% (Nghiên cứu Pioneer).

Bên cạnh yếu tố chủng tộc; đột biến gen EGFR còn xuất hiện với tỉ lệ cao ở nhóm bệnh nhân nữ, không hút thuốc lá và có mô học là ung thư biểu mô tuyến. Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến hoạt hóa EGFR được điều trị với các thuốc ức chế tyrosin kinase (Erlotinib hoặc Gefitinib) sẽ trì hoãn tiến triển bệnh, tiện lợi, an toàn và cải thiện chất lượng sống tốt hơn so với hóa trị ( đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu pha III (IPASS, OPTIMAL, EURTAC,…).

Vì vậy để tối ưu hóa trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, sau khi đã xác định được mô học, cần phải tiến hành làm xét nghiệm tìm đột biến hoạt hóa gen EGFR.

Theo các hiệp hội quốc tế như: NCCN 2016 (National comprehensive cancer Network – Mạng lưới thông hiểu ung thư quốc gia Mỹ), ASCO (American Society of Clinical Oncology – Hiệp hội ung thư học lâm sàng Mỹ), ESMO ( European Society for Medcical Oncology - Hiệp hội Ung thư học Âu châu) đều khuyến cáo xét nghiệm EGFR nên được làm thường quy ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển hoặc di căn có kiểu mô học dạng tuyến.

Xét nghiệm này được thực hiện cho nhóm bệnh nhân:
-  Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa ( giai đoạn IIIB và IV)
-  Có mô học là Carcinôm tuyến

Mẫu mô dùng để khảo sát đột biến EGFR có thể thu thập từ:
- Mẫu mô bướu vùi nến (FFPE the form of formalin-fixed paraffin-embedded) hoặc mẫu tươi, qua sinh thiết hoặc phẫu thuật cắt trọn bướu
- Có thể thay thế bằng mẫu mô sinh thiết lõi kim (corebiopsy) hoặc tế bào học hạch di căn, dịch màng phổi, dịch rửa phế quản và chải phế quản,.. tuy nhiên số lượng nhỏ của mô hiện diện trong các mẫu này có thể làm giảm tỷ lệ thành công của xét nghiệm

Quy trình xét nghiệm đột gen EGFR:
Khối bướu hoặc khối di căn được mổ sinh thiết gởi về phòng xét nghiệm giải phẫu bệnh. Tại đây các kỹ thuật viên sẽ vùi nến mô bướu và cắt bệnh phẩm ( khối bướu nguyên phát hoặc khối di căn) thành những lát nhỏ, đem nhuộm màu và sau đó được trải lên tấm kính nhỏ (được gọi là miếng lam), sau đó bác sĩ giải phẫu bệnh sẽ đọc lam dưới kính hiển vi để xác định loại mô học của khối bướu hoặc khối di căn. Nếu kết quả mô học của khối bướu ( hoặc khối di căn) là ung thư biểu mô tuyến, sẽ được đề nghị làm thêm xét nghiệm đột biến gen EGFR.

Xét nghiệm đột biến gen EGFR: sau khi được bác sĩ giải phẫu bệnh khoanh vùng tế bào ung thư (đảm bảo đủ số lượng tế bào ung thư để chiết xuất DNA), xét nghiệm này được thực hiện bằng máy phân tích, thời gian từ một đến hai tuần. (sơ đồ bên dưới)

Có nhiều loại đột biến EGFR trong đó có hai đột biến hoạt hóa nhạy thuốc thường gặp chiếm tỉ lệ cao 85-90%, đó là đột biến mất đoạn trên exon 19 và đột biến điểm L858R trên exon 21 có đáp ứng tốt với các thuốc ức chế tyrosin kinase (TKI: tyrosin kianase inhibitor)



Như vậy nhằm tối ưu hóa việc điều trị trúng đích phân tử cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa và di căn, việc khảo sát tình trạng đột biến gen EGFR là một lựa chọn ưu tiên sau khi đã có chẩn đoán mô học là ung thư biểu mô tuyến.
Xét nghiệm đột biến gen hiện nay đã được sử dụng rộng rãi tại các phòng xét nghiệm sinh học phân tử, với chi phí chấp nhận được. Hiện nay tại Việt Nam, xét nghiệm này đã được thực hiện tại 11 bệnh viện và trung tâm điều trị ung thư như: BV ung bướu TP.HCM, BV. Chợ Rẫy, BV Phạm Ngọc Thạch, Trường ĐHYD TP. HCM, Bệnh viện K, Bệnh viện Bạch Mai…

TS. BS. Phạm Xuân Dũng, TS.BS. Vũ Văn Vũ, BS.CKII. Trần Thị Ngọc Mai
Bệnh viện Ung Bướu TP. Hồ Chí Minh
[Trích Sức Khoẻ Đời Sống]

Tarceva - lợi ích và tác dụng phụ



Tarceva điều trị bước đầu cho NSCLC di căn:
Trong một nghiên cứu lớn với 174 bệnh nhân NSCLC di căn có khối u dương tính với đột biến EGFR:
- Bệnh nhân dùng Tarceva có nguy cơ thấp hơn 66% các bệnh ung thư trở nặng hoặc tử vong so với những người nhận được hóa trị.
- Bệnh nhân dùng Tarceva có thời gian sống trung bình 22,9 tháng so với 19,5 tháng đối với những người nhận được hóa trị.
- Khối u co lại hoặc biến mất trong 65% bệnh nhân dùng Tarceva và 16% số bệnh nhân được hóa trị.



Tarceva trong điều trị bước 2 hoặc bước 3
Tarceva được quy định như bước 2 hoặc 3 cho NSCLC ở những bệnh nhân có bệnh ung thư đã lan rộng hoặc phát triển sau khi nhận được ít nhất một vòng hóa trị.  Trong một nghiên cứu lớn trong số 731 bệnh nhân NSCLC tiên tiến:
- Bệnh nhân dùng Tarceva có nguy cơ tử vong thấp hơn 27% so với những người dùng giả dược.
- Các bệnh nhân dùng Tarceva có thời gian trung bình không tiến triển 2,3 tháng so với 1,8 tháng đối với những người đã một giả dược.
- Khối u co lại hoặc biến mất 8,9% bệnh nhân dùng Tarceva và 0,9% bệnh nhân mất một giả dược.
- Thời gian đáp ứng thuốc ở Tarceva bước 2 hoặc 3 là 7,9 tháng so với 3,7 tháng đối với những người đã một giả dược



Cách uống thuốc Tarceva
Thuốc Tarceva là dạng thuốc viên, bác sĩ khuyến khích không uống cùng lúc với ăn và nên uống từ 1 tiếng trước khi ăn hoặc 2 tiếng sau khi ăn


Các tác dụng phụ của Tarceva
Tarceva có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, trong đó bao gồm:
- Vấn đề về phổi bao gồm khó thở, ho và sốt.
- Suy gan, suy thận
- Mất cảm giác ăn
- Tiêu chảy, các vấn đề về tiêu hoá khác
- Gây phồng rộp và bong tróc da.
- Chảy máu và máu không đông
- Đau tim, đột quỵ và có nguy cơ tử vong.
- Rối loạn mắt như khô mắt, tăng trưởng lông mi không bình thường, hoặc sưng giác mạc.

Tarceva có thể gây hại cho thai nhi. Không bú sữa mẹ khi dùng Tarceva. Phụ nữ nên sử dụng ngừa thai hiệu quả trong điều trị và ít nhất 2 tuần sau liều cuối cùng của Tarceva.

[Trích Tarceva.com]

Gefitinib (Iressa)

Về nguyên tắc hoạt động, Iressa và Tarceva đều cùng một phương pháp điều trị nhắm tới đích EGFR của tế bào ung thư. Theo đánh giá của giới chuyên môn thì hai loại này đều có hiệu quả và cơ chế hoạt động như nhau. Tarceva thì được áp dụng tại Mĩ từ năm 2005, trong khi đó Iressa xuất hiện sớm hơn nhưng gặp trục trặc về việc phê chuẩn khi không chứng minh được sự cải thiện về khả năng kéo dài sự sống chung so với các biện pháp truyền thống, do đó Iressa được phổ biến hơn ở châu Á và một phần ở châu Âu.

Các cuộc thử nghiệm gần đây cho thấy hai loại thuốc này có khả năng kéo dài thời gian bệnh không tiến triển tương đối ngang nhau. Mặc dù vậy, Tarceva trong cuộc thử nghiệm mang tên OPTIMAL tại Trung Quốc gần đây cho kết quả khả quan hơn.



Cả Iressa và Tarceva đều nằm trong danh mục thuốc của BHYT năm 2015 và được thanh toán 50%.


Hiệu quả của Iressa
Theo nghiên cứu IPASS, một nghiên cứu ngẫu nhiên, quy mô lớn so sánh giữa GEFITINIB  với carboplatin / paclitaxel. Kết quả IPASS nghiên cứu 1.217 bệnh nhân không hút thuốc cho thấy tỉ lệ thời gian bệnh không phát triển (progession-free) của GEFITINIB hơn hẳn hóa trị ở những bệnh nhân có đột biến EGFR . Ngược lại, đối với những bệnh nhân không có EGFR, hoá trị ưu việt hơn.

Cách uống Iressa
Iressa thường là dạng viên 250mg và uống 1 viên / ngày có thể uống trước hoặc sau khi ăn. Bác sĩ khuyến cáo nên uống đều đặn chung 1 khung thời gian mỗi ngày và dùng nước lọc hoặc nước suối

Các tác dụng phụ phổ biến của Iressa về cơ bản cũng khá giống với Tarceva
Các tác dụng phụ thông thường được tóm tắt dưới bảng sau

Afatinib (Gilotrif)

Afatinib là dòng ức chế EGFR hệ thứ 2 sau Iressa và Tarceva. Các thử nghiệm y tế đối với Afatinib dẫn đến phê chuẩn của FDA cũng đối với điều trị ung thư phổi cũng giống như Tarceva là đột biến gen Exon 19 và Exon 21. Tuy nhiên, cũng có những nghiên cứu cho rằng, Afatinib có hiệu quả đối với HER-2 (có trong ung thư vú) và có thể có hiệu quả đối với một số đột biến gen khác mà Tarceva không có.

Có 4 loại liều lượng Afatinib được đánh dấu màu. Liều lượng sẽ do bác sĩ chỉ định tuỳ thuộc vào thể trạng và tình trạng bệnh


Lợi Ích của Afatinib

Trong một thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng các bệnh nhân Châu Á mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có loại đột biến EGFR phổ biến nhất, (đứt đoạn 19; del19), đã sống khoảng thời gian lâu hơn đáng kể sau khi nhận điều trị bước một bằng GIOTRIF® (afatinib) so với điều trị bằng hóa trị liệu (lần lượt là 33,3 so với 22,9 tháng). Điều này tương đương với việc giảm đáng kể 43% nguy cơ tử vong.

Afatinib còn được báo cáo đã mang đến những lợi ích khác nữa như kéo dài thời gian sống sót không tiến triển bệnh, cải thiện đối với các triệu chứng liên quan đến bệnh ung thư phổi (ho, khó thở, đau ngực) và chất lượng cuộc sống tốt hơn đáng kể, so với dùng liệu pháp hóa trị.



Liều dùng Afatinib
Liều khuyến cáo của afatinib là 40 mg uống mỗi ngày một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc cho đến khi thuốc không còn được dung thứ. Afatinib cần được uống ít nhất 1 giờ trước khi ăn hoặc 2 giờ sau bữa ăn.

Tác Dụng Phụ
Các tác dụng phụ của Afatinib nhìn chung cũng giống Tarceva và Iressa và được tóm tắt như bảng dưới đây



- Tiêu chảy và các vấn đề về tiêu hoá (96%)
- Các vấn đề về da (90%)
- Lỡ và nhiễm trùng móng tay/ chân (58%)
- Chán ăn (58%)
- Giảm cân (17%(
- Suy gan (10%)
- Suy thị lực (10%)
- Viêm phổi và các vấn đề về hô hấp (3%)

Tagrisso (AZD9291)
Tháng 11/2015, FDA đã phê duyệt Tagrisso hay còn gọi là AZD9291 hoặc Osimertinib, được phát triển bởi công ty dược AstraZenenca (Anh) để điều trị cho những bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen EGFR T790M và bệnh trầm trọng hơn sau khi điều trị bằng một số phương pháp khác.

Hiện nay Tagrisso chưa có mặt tại Việt Nam nhưng thông qua các hợp tác với bệnh viện quốc tế, thuốc có thể được nhập từ Singapore hoặc Ấn Độ



Cơ chế hoạt động (AZD9291)

Những bệnh nhân có các đột biến EGFR của NSCLC, xảy ra ở 10-15% bệnh nhân NSCLC ở châu Âu và 30-40% bệnh nhân NSCLC ở châu Á, đặc biệt nhạy cảm với điều trị hiện có EGFR-TKIs (thuốc đích EGFR), trong đó khối các tế bào trình truyền tín hiệu thúc đẩy sự tăng trưởng của các tế bào khối u. Tuy nhiên, các khối u gần như luôn luôn phát triển đề kháng với điều trị, dẫn đến tiến triển của bệnh.

Đột biến T790M là nguyên nhân hàng đầu của kháng thuốc EGFR TKI thứ phát, chiếm đến 60% trường hợp.
Xin chú ý là đột biến T790M cũng là đột biến EGFR nhưng theo thói quen khi nói đột biến EGFR thì người ta ám chỉ đến đột biến nhạy thuốc là exon 19 và exon 21 L858R

Lợi ích của Tagrisso (AZD9291)
Tagrisso giúp phát hiện các đột biến kháng thuốc EGFR T790M này và tác động đáng kể vào việc giảm kích thước khối u ở 50% số bệnh nhân được điều trị. Theo đó, FDA đã tiến hành kiểm tra sự an toàn và hiệu quả của thuốc trong 2 nghiên cứu với 411 bệnh nhân có EGFR T790M tiên tiến nhưng bệnh trầm trọng hơn sau khi điều trị bằng thuốc ngừa EGFR. Kết quả, 57% bệnh nhân trong nghiên cứu đầu và 61% trong nghiên cứu thứ 2 giảm hoàn toàn hoặc một phần kích thước khối u của họ.

Liều lượng của Tagrisso (AZD9291)
Liều lượng thông dụng là 80 mg / ngày theo hình thức thuốc viên

Tác dụng phụ của Tagrisso (AZD9291)
Các tác dụng phụ thường gặp nhất của Tagrisso là tiêu chảy, da khô, phát ban và nhiễm trùng hoặc bị đỏ xung quanh móng tay. Tagrisso có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm cả viêm phổi và tổn thương tim. Nó cũng có thể gây hại cho thai nhi phát triển.