Đột biến ALK và các loại thuốc

TỔNG HỢP BÀI VỀ ALK

1. Tổng Quan về ALK và các Xét Nghiệm
2. Xalkori (Crizotinib) - Lợi Ích & Tác Dụng Phụ
3. Certinib (Zykadia) - Lợi Ích & Tác Dụng Phụ



Đột biến Gen ALK
Được phát hiện vào năm 2007, đột biến ALK là một đột biến ở gen ALK (anaplastic lymphoma kinase). Để hiểu chính xác hơn, đột biến này thực ra là một sự sắp xếp lại gen – một tổ hợp của 2 gen có tên ALK và EML4. Gen bất thường này lần lượt mã hóa cho protein bất thường có tên là tyrosine kinase (có rất nhiều loại tyrosine kinase). Tyrosine kinase là các enzym (protein) hoạt động như những chất dẫn truyền hóa học, truyền tín hiệu đến trung tâm phát triển tế bào, thông báo tế bào phân chia và nhân lên. Nói một cách đơn giản, tyrosine kinase 'điều khiển' hoặc ra lệnh phát triển khối ung thư (các đột biến như các dung hợp gen EML4-ALK được gọi là 'đột biến điều khiển').



Phần thú vị của phát hiện này đó là hiện nay một số bệnh ung thư có thể được điều trị bằng thuốc ức chế kinase tyrosine, loại thuốc ngăn chặn tyrosine kinase (trong trường hợp này là các protein EML4-ALK) và ức chế sự phát triển của khối ung thư bằng cách ngăn chặn các tín hiệu thông báo tế bào phân chia. Bằng cách kiểm soát cơ bản khối ung thư chuyển 'kích hoạt-ức chế', những thuốc này đã cải thiện cuộc sống của người bệnh sống chung với ung thư có đột biến ALK

Đột biến này xuất hiện ở khoảng 3-5% số người mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ. Con số này thoạt nghe có vẻ không nhiều nhưng nếu xem xét số lượng lớn những người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư phổi mỗi năm ở Mỹ (trên 200.000 ca trong năm 2009) thì con số này thực sự rất lớn. Những đối tượng dễ mắc ung thư phổi do đột biến này thường là người trẻ, hầu như không hút thuốc hoặc phụ nữ. Những người dưới 40 tuổi dương tính với dung hợp gene EML4 – ALK chiếm 50% bệnh nhân ung thư ở nhóm tuổi này.

Một điều đáng mừng, đó là thuốc đích cho đột biến ALK thường có tỉ lệ đáp ứng cao nhất, và hiệu quả rõ rệt so với hoá trị truyền thống.


Cách Test Đột Biến Gen ALK
Hiện nay tại Việt Nam, kỹ thuật test ALK chưa đat chuẩn nên thường các mẫu sinh thiết sẽ được gửi sang Singapore/ Malaysia/ Thailand để kiểm tra đột biến. Các bệnh viện có nhận làm: Singapore General Hospital, Mouth Elizabeth (Singapore), Bummungrad (Thai) và một số phòng Lab độc lập của Mayalsia. Chi phí dao động khoảng $500 USD. Kỹ thuật test ALK chuẩn là fluorescence in situ hybridization (FISH) - Huỳnh quang lai tạo tại chỗ.  

Ngoài FISH ra, thì còn công nghệ test tiên tiến nhưng chi phí khá đắt (khoảng 5000 usd)
- Xét nghiệm Foundation One: 1 mẫu mô sinh thiết xét nghiệm được gần 400 đột biến gen
- Xét nghiệm 360 Guardiant: 20ml máu xét nghiệm được 68 loại đột biến gen thông dụng

Các loại thuốc đích Đột Biến Gen ALK
Hiện nay có 3 thế hệ thuốc đích cho đột biến ALK. 2 thế hệ đầu tiên đã có mặt tại Việt Nam tuy nhiên chưa được Bảo Hiểm công nhận, vì vậy giá còn tương đối cao, ước lượng $5,000 usd /tháng (thế hệ 01) và $7,000 usd/ tháng (thế hệ 02). Tuy giá cao, nhưng thuốc đích ALK có tỉ lệ đáp ứng rất tốt, lên đến 80% và được chứng mình hoàn toàn tốt hơn hoá trị truyền thống.  
- Thuốc thế hệ 01 - Crizotinib (Xalkori)
- Thuốc thế hệ 02 - Ceritinib (Zykadia)
- Thuốc thế hệ 03 - Alectinib (Alecensa)

XALKORI và ALK



Cơ Chế Hoạt Động
XALKORI (crizotinib) nhắm đến ALK + NSCLC mà đã lây lan đến các bộ phận khác của cơ thể. Bằng cách ngăn chặn các hoạt động của gen ALK bất thường, XALKORI có thể thu nhỏ hoặc làm chậm sự tăng trưởng của các khối u.

Lợi Ích của Xalkori
Trong 3 nghiên cứu lâm sàng với ALK + NSCLC đã lan đến các bộ phận khác của cơ thể. Có tổng cộng 1669 người nhận XALKORI trong các nghiên cứu. Đối với nhiều bệnh nhân trong các nghiên cứu này, XALKORI làm giảm kích thước hoặc bị chậm tăng trưởng khối u cho một thời gian nhất định.

Trong một nghiên cứu khác với 172 người dùng XALKORI và 171 hóa trị. Trong nhóm người dùng XALKORI, thời gian bệnh không tiến triển lâu hơn nhóm dùng hoá trị . Ở những người sử dụng XALKORI, các khối u không phát triển, lây lan trong trung bình 10.9 tháng so với 7 tháng của hoá trị



Tỉ lệ Đáp Ứng
74% bệnh nhân đáp ứng với XALKORI và 45% bệnh nhân đáp ứng với hóa trị liệu
- Ba bệnh nhân trong nhóm XALKORI đã có tất cả những dấu hiệu của bệnh ung thư biến mất Hai trong số các bệnh nhân ở nhóm hóa trị có đáp ứng hoàn toàn
- Trong 125/ 172 bệnh nhân trong nhóm XALKORI, sự lây lan của bệnh ung thư giảm đi, hoặc khối u co lại (được biết đến như  đáp ứng một phần). Trong nhóm hóa trị, 75/ 171 bệnh nhân có đáp ứng một phần
-  Đối với bệnh nhân đáp ứng, thuốc tiếp tục có tác dụng trong trung bình 11,3 tháng. Đối với bệnh nhân ở nhóm hóa trị là 5,3 tháng

Tác dụng Phụ

XALKORI® (crizotinib) có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, một số trong đó có thể bao gồm
- Vấn đề về gan với triệu chứng vàng da hoặc tròng trắng, mệt mỏi nghiêm trọng, nước tiểu màu đen hoặc nâu, buồn nôn hoặc nôn mửa, giảm sự thèm ăn, đau ở phía bên phải của dạ dày, chảy máu hoặc bầm tím dễ dàng hơn so với bình thường, ngứa
- Vấn đề về phổi (viêm phổi) với các triệu chứng khó thở, ho có hoặc không có đờm, sốt
- Vấn đề về tim -  tim đập rất chậm, rất nhanh, hoặc bất thường với các triệu chứng chóng mặt hoặc ngất xỉu
- Vấn đề thị lực rất phổ biến với XALKORI. Những vấn đề này thường xảy ra trong vòng 1 tuần bắt đầu điều trị với các triệu chứng: hoa mắt, mờ mắt, nhạy cảm với ánh sáng.
- XALKORI có thể gây hại cho thai nhi. Những người có thể mang thai nên sử dụng ngừa thai hiệu quả khi điều trị với XALKORI và ít nhất là 45 ngày sau liều cuối cùng của XALKORI.
- Đừng cho con bú trong khi điều trị với XALKORI
Lưu Ý : Bạn không nên uống nước ép bưởi hoặc ăn bưởi

[/b]

Liều Dùng Xalkori
XALKORI là một viên thuốc uống hai lần một ngày, mỗi lần một viên, trước hay sau khi ăn đều đươc. Liều dùng có thể thay đổi theo chỉ định bác sĩ. Không uống nước ép bưởi hoặc ăn bưởi. Nếu bạn bỏ lỡ một liều XALKORI, hãy uống ngay khi nhớ ra TRỪ khi liều tiếp theo ít hơn 6 tiếng.

ZYKADIA (CERTINIB)
ZYKADIA là thuốc đích thế hệ 02 được chỉ định để điều trị những người đã được chẩn đoán (ALK +) NSCLC mà đã di căn đến các bộ phận khác của cơ thể hoặc đã không đáp ứng với Bước Đầu - Crizotinib (Xalkori)

Thuốc Zykadia hiện chưa có chính thức tại Viêt Nam và chưa được bảo hiểm hỗ trợ. Tuy nhiên có thể mua tại Singapore hoặc Ấn Độ. Tham khảo thêm tại đây

LỢI ÍCH CỦA CERTINIB (ZYKADIA)
Trong một thử nghiệm lâm sàng, ZYKADIA đã được chứng minh có thể giảm kích thước hoặc làm chậm sự tăng trưởng của các khối u. Trong thử nghiệm này, 163 bệnh nhân với ALK + di căn có bệnh tiến triển khi dùng Xalkori, ZYKADIA giúp 1,2% bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn với điều trị (NED) và 53,4% bệnh nhân có đáp ứng một phần. Thời gian đáp ứng điều trị kéo dài trung bình là 7,4 tháng.

LIỀU LƯỢNG CERTINIB (ZYKADIA)
Zykadia là dạng thuốc viên uống 1 lần /ngày và khi bụng đói (không dùng trong vòng 2 tiếng trước hoặc sau khi ăn). Nếu lỡ 1 liều, có thể uống ngay khi nhớ ra trừ khi liều tiếp theo cách dưới 12 tiếng.



TÁC DỤNG PHỤ CERTINIB (ZYKADIA)

Vấn đề tiêu hoá với các triệu chứng
- Tiêu chảy
- Táo bón
- Buồn nôn
- Đau dạ dày

Suy gan với các triệu chứng:
- Mệt mỏi
- Vàng da hoặc tròng trắng của mắt
- Giảm sự thèm ăn
- Nước tiểu màu nâu
- Ngứa da
- Nôn mửa
- Đau ở phía bên phải của dạ dày
- Chảy máu hoặc dễ bị bầm tím dễ
Vấn đề về phổi (viêm phổi) với các triệu chứng
- Khó thở
- Ho có hoặc không có đàm
- Sốt
- Tưc ngực
Vấn đề tim mạch với các triệu chứng
- Chóng mặt hoặc choáng váng
- Ngất xỉu
- Tăng, giảm huyết áp bất thờng  
Tăng đường huyết trong máu với các triệu chứng
- Khát nước
- Đi tiểu thường xuyên
- Đói nhanh
- Mờ mắt
- Nhức đầu mệt mỏi
- Khó nghĩ hoặc tập trung
- Hơi thở của bạn có mùi như trái cây
Viêm tụy (viêm tụy) với các triệu chứng
- Đau bụng trên có thể lan ra sau lưng và trở nên nặng hơn khi ăn